ЭНЗИМОПАТИИ – ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ И ДРУГИХ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) катализирует начальный этап в пентозофосфатном пути гликолиза. Главной функцией пентозофосфатного пути является превращение никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДФ) в НАДФН.

Для превращения оксидированного глютатиона в редуцированную форму необходим НАДФН. Редуцированный глютатион выполняет функцию детоксикации перекиси водорода в органические перекиси.

ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОЛИЗА ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ДЕФИЦИТЕ Г-6-ФДГ

Принципиальный базис разрушения эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФДГ, до настоящего времени полностью неясен и, возможно, имеет различия при разных гемолитических синдромах.

Дефицитные по Г-6-ФДГ клетки ограничены в своей способности генерировать НАДФН и затем образовывать редуцированную форму глютатиона, которая необходима для уменьшения содержания перекиси водорода и свободных радикалов, возникающих при функционировании клетки.

Кислородный «взрыв», возникающий вследствие избытка перекиси водорода и других форм активированного кислорода, ведет к денатурации белка, который прикрепляется к мембране эритроцита (тельца Гейнца) и способствует изменению как формы, так и структуры мембраны эритроцита.

При прохождении эритроцитов через печень и селезенку тельца Гейнца вместе с частью клеточной мембраны «отщипываются» макрофагами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая манифестация наследственного дефицита фермента эритроцитов складывается из:

• эпизодов гемолиза после воздействия оксидантов или инфекции
• хронической гемолитической анемии (наследственная несфероцитарная анемия)
• острого гемолиза после употребления бобов («фавизм»)
• метгемоглобинопатии
• желтухи новорожденных

ОСТРАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Лекарственный гемолиз обычно начинается через 2-4 дня после приема лекарственного препарата. Симптомы и объективные признаки острого гемолиза:

• желтуха
• бледность
• темная моча с появлением (или без них) болей в спине и животе
• концентрация Hb может достигать 30-40 г/л
• в мазке крови выявляют фрагментацию эритроцитов и эритроциты с отщепленной частью мембраны (дегмациты)

Острый гемолиз заканчивается спонтанно через 1 неделю, концентрация Hb медленно возвращается к нормальному уровню.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ:

Противомалярийные препараты:

• Примаквик
• Пентаквин

Сульфаниламиды:

• Сульфазин
• Сульфален
• Сульфапиридин
• Сульфаметоксазол

Сульфоны:

• Тиазолисульфон
• Диафенилсульфон (дапсон)

Нитрофураны:

• Фуразолидон

Анальгетики:

• Ацетиламид
• Неграм

Химические вещества:

• Метиленовый синий
• Нафталин
• Фенилгидразин
• Толуидин синий
• Тринитротолуол

ГЕМОЛИЗ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Инфекции являются более частой причиной развития гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ.

Большое количество инфекционных агентов могут провоцировать возникновение гемолиза: сальмонеллы, b-гемолитический стрептококк, риккетсии. Особенно выраженный гемолиз наблюдается при вирусных гепатитах.

Гемолиз обычно умеренный, почечная недостаточность развивается вторично по отношению к массивному внутрисосудистому гемолизу.

Желтуха может быть выраженной при сочетании с вирусным гепатитом.

Ретикулоцитоз обычно отсутствует, выздоровление от анемии зависит от успешной терапии основного заболевания.

ГЕМОЛИЗ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ АЦИДОЗЕ

Диабетический ацидоз может вызвать умеренный гемолиз эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФДГ.

Коррекция ацидоза и введение глюкозы прекращают гемолитический процесс.

НЕОНАТАЛЬНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ

Появляется у некоторых новорожденных с дефицитом Г-6-ФДГ без признаков иммунизации матери фетальным Hb.

Желтуха новорожденных приводит к развитию поражения центральной нервной системы и умственной отсталость.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

При некоторых вариантах дефицита Г-6-ФДГ наблюдается гемолиз эритроцитов при отсутствии воздействия провоцирующих лекарственных препаратов или инфекции.

Анемия и желтуха чаще всего диагностируются в неонатальном периоде. Гипербилирубинемия может потребовать обменных трансфузий.

Анемия варьирует от тяжелой (уровень Hb 50 г/л) до полностью компенсированного статуса с нормальной концентрацией Hb.

Около 50 % всех эритроцитов имеют значительно укороченную продолжительность жизни (от 2 до 17 дней). Наблюдается нарушение функции нейтрофилов в отношении киллинга микроорганизмов при сохранном хемотаксисе и поглотительной способности этих клеток.

Характерны: хроническая желтуха, спленомегалия, желчнокаменная болезнь, язвы кожи лодыжек.

Негематологические проявления дефицита Г-6-ФДГ: катаракта и отложение гликогена при дефиците фосфофруктокиназы.

Часто наблюдаются рецидивирующие инфекции, вызванные каталазо-позитивными микроорганизмами.

Спленэктомия неэффективна.

ФАВИЗМ

Один из наиболее тяжелых проявлений дефицита Г-6-ФДГ. Характерен для детей в возрасте от 1 до 5 лет.

Острый гемолиз появляется через 5-24 часа после приема бобов.

Пациенты предъявляют жалобы на головную боль, тошноту, боли в спине, кожные высыпания, лихорадку, которые обычно появляются вслед за гемоглобинурией, анемией и желтухой.

Происходит значительное снижение концентрации Hb (до 60 г/л у 80 % и ниже 40 г/л — у 30 % пациентов).

Моча становится красной или темной, может развиться шок при массивном внутрисосудистом гемолизе (опасность развития ОПН). Вследствие невозможности проведения трансфузионной терапии смертность при фавизме составляет около 8 %.

После 3-4-х дней от начала гемолиза происходит медленное выздоровление.

ДЕФИЦИТ ДРУГИХ ФЕРМЕНТОВ

Дефицит g-глютамил-цистеин синтетазы.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Характеризуется умеренной гемолитической анемией. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная, слегка повышен аутогемолиз.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН-СИНТЕТАЗЫ

Характеризуется умеренной гемолитической анемией, тяжелым метаболическим ацидозом, сочетающимся с 5-оксипролинурией, желтухой и нарушением умственных способностей.

Прием оксидантных препаратов способствует усилению гемолиза.

Кровь: анемия, ретикулоцитоз, анизо-, пойкилоцитоз, наличие телец Гейнца, положительный цианид-аскорбиновый тест.

При более генерализованном синдроме развиваются: прогрессирующая церебральная и мозжечковая дегенерация, атрофия гранулярных клеток мозжечка и фокальные поражения коры и таламуса.

Спленэктомия дает частичное улучшение. Метаболический ацидоз успешно лечится постоянным назначением щелочных растворов.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН ПЕРОКСИДАЗЫ

Фермент содержит селен как интегрирующую часть своей структуры, поэтому недостаток микроэлемента приводит к снижению активности глютатион пероксидазы.

Дефицит активности глютатион пероксидазы может развиться при дефиците железа, циррозе печени, тромбоцитопатии Гланцмана, сульфметгемоглобинемии, a-талассемии.

Клинически дефицит фермента протекает с незначительными признаками гемолитической анемии.

ДЕФИЦИТ ГЛЮТАТИОН S-ТРАНСФЕРАЗЫ

Энзим играет роль в активном транспорте глютатион S-трансферазно-ксенобиотических конъюгатов из эритроцитов.

Изолированный дефицит описан у мужчин с умеренной гемолитической анемией и спленомегалией.